Na allerlei baantjes gehad te hebben, was de ontdekking van stand-up comedy bepalend voor haar leven. Ze gaf succesvolle optredens in clubs, en kreeg snel meer bekendheid.

In de jaren '90 maakte Ellen de stap naar televisie. Ze speelde in twee succesvolle sitcoms: Ellen (1994 tot 1998) en The Ellen Show (2001, 2002)

In 1997 kwam ze uit de kast als lesbienne toen ze te gast was bij Oprah. Vlak daarna liet ze haar personage Ellen in de serie ook uit de kast komen. Gayrechten zijn nu een veelbesproken onderwerp in haar talkshow: eerst The Ellen Degeneres Show, nu Ellen.

Tot 2000 had Ellen DeGeneres een relatie met actrice Anne Heche. Daarna had ze vier jaar lang een relatie met fotografe en actrice Alexandra Hedison (die we kennen als Dylan uit the L-word!), die zij in december 2004 verliet voor actrice Portia de Rossi. Ellen en Portia trouwden in 2008.

In 2016 kreeg Ellen de Presidential Metal of Freedom van Obama en las je een Zij aan Zij-interview met haar.