Als studente speelde Melissa veel gitaar, en in 1982 verhuisde ze naar Los Angeles om verder te groeien in de muziekbusiness. In eerste instantie speelde ze vooral in lesbische uitgaansgelegenheden, totdat ze ontdekt werd door een platenmaatschappij. Ze bracht in totaal 10 albums uit, waarvan Melissa Etheridge (1988), Yes I Am (1993) en Your Little Secret (1995) multi-platinum werden. In Nederland scoorde ze haar grootste hits met Like the way I do en Bring me some water.

Over haar lesbische geaardheid is ze sinds 1993 helemaal open. Tijdens de eerste inauguratie van president Bill Clinton in januari van dat jaar maakt ze dat publiekelijk bekend.

Melissa is op verschillende gebieden bekend om haar strijdlust. Zo overwon ze haar borstkanker, en protesteert ze doorgaans fel als het gaat om gayrechten.